HAPPY END gaat verder, 18 jaar nadat de vorige film in de reeks, QUI VIVE, ophield. Toen werd Isaac geboren, de verrassende zoon van Simon en Dory. Nu viert hij bijna zijn 18de verjaardag.
De familie is bijeen gekomen omdat stamvader Simon ernstig ziek is. Hij heeft een oogoperatie ondergaan die ernstige complicaties heeft veroorzaakt. Zijn overleden vrouw Ada is - voor de anderen onzichtbaar - aanwezig wanneer er aan haar gedacht wordt. Simon denkt bijna voortdurend aan haar, zowel in de werkelijkheid als in zijn 'dagmerries'.
Simon wordt thuis verzorgd door zijn dochter Lea die nog steeds in het ouderlijk huis woont. Lea heeft de afgelopen jaren ook de zorg op zich genomen van haar halfbroer Isaac. Dory, inmiddels getrouwd met Nico, de ex van Lea, heeft nauwelijks tijd voor haar zoon Isaac. Haar internationale violistencarriére maakt dat ze veel weg is. Gevolg is dat de twee 'jonge vrouwen' uit QUI VIVE nog steeds in een onderlinge competitiestrijd verwikkeld zijn. Jaloezie en de opgelopen littekens spelen beide vrouwen parten.
Hans, de vroegere jeugdvriend van Nico en altijd kind aan huis geweest bij Ada en Simon, komt vanwege Simon over uit Amerika. Hij was naar Amerika gevlucht na zijn gestrande huwelijk met Pien en zijn vele kinderen. Hans heeft in het geheim het huis van Simon en Lea gekocht. Om Simon te helpen, maar ook met het idee om daardoor wat vaker zijn kinderen te kunnen zien. Maar met de ziekte van Simon is het huis een moeilijk onderwerp van gesprek geworden, ook al omdat Lea daar nog niet van op de hoogte is.
Xandra woont naast Simon en is de 25-jarige dochter van Alexander, de andere jeugdvriend van Nico. Ook zij is kind aan huis bij Simon. Xandra probeert meer te weten te komen over haar overleden ouders, maar stuit enkel op geheimen. Chaim, de oudste zoon van Hans en Pien, is hopeloos verliefd op haar. Xandra schuwt echter de fysieke nabijheid van een ander. Pas als zij achter de waarheid van haar ouders is gekomen, kan ze iemand toelaten. De familie en aanhang komen bij elkaar aan het ziekbed van Simon. Riet, de onderduikmoeder van Lea, logeert bij Simon en Lea. Ook de ouders van Nico, Zwart en Duifje, staan met bloemen op de stoep. Ze bespreken in groot comité de toestand van Simon. Het woord euthanasie valt, maar dat is iets waar deze familie niet aan kan of wil denken. Medicus Nico vlucht voor de discussie. Hij is met zijn hoofd al in Afrika, waarheen hij wil vertrekken als "dit" allemaal achter de rug is. Hij is gestopt met werken in het ziekenhuis, maar wil nog één keer in zijn leven iets zinnigs doen.
Ook Isaac ontrekt zich aan de discussie. Hij vindt dat al die volwassenen er omheen draaien en vooral over zichzelf praten. Hij is naarstig op zoek naar een vriendin die 20 minuten lang met hem wil zoenen. Vader Simon vertelde immers dat als je in het concentratiekamp 20 minuten je adem in kon houden je niet vergast werd.
Isaac en zijn vader praten veel aan diens ziekbed. Zij verstaan elkaar goed en praten met de grootste lichtheid en humor over de ernstigste zaken. Om Simon te verlossen uit zijn lijden en van de aarzelingen van de familie koppelt Isaac tenslotte de slangetjes los.
